红光激活光遗传学工具为亨廷顿病治疗提供新方向

    一种红光激活型光遗传学工具在大脑可塑性研究中的应用，或为亨廷顿病的治疗开辟全新路径。

    巴塞罗那大学研究人员联合国际机构开展合作研究，通过工程化光激活腺苷酸环化酶，系统探究了星形胶质细胞（一类重要脑细胞）及其环腺苷酸（cAMP）信号通路在调控神经可塑性与脑网络功能中的作用机制。

    突触可塑性是大脑通过修饰神经元间连接以支撑学习与记忆功能的核心能力，该特性在亨廷顿病中发生根本性改变。目前已知星形胶质细胞对脑可塑性存在调控作用，尤其依赖其cAMP信号传导过程，但cAMP信号通路如何塑造脑可塑性及脑功能的具体机制尚未明确。

    研究团队提供的大脑皮层切片图像显示：星形胶质细胞以红色标记，细胞核以蓝色标记，表达光活化腺苷酸环化酶（DdPAC）的细胞以绿色标记，而表达DdPAC的星形胶质细胞则呈现黄色——此类黄色细胞可响应红光刺激并被激活。

    研究人员对比分析了健康小鼠与亨廷顿病模型小鼠星形胶质细胞中cAMP水平的调控效应。借助光遗传学工具，研究团队实现了对大脑内信号通路的精准时空调控，能够以可控方式调节小鼠特定脑区及细胞类型的cAMP水平。

    “在该体内小鼠模型中，我们采用了一种名为光活化腺苷酸环化酶（DdPAC）的光感受蛋白。红光照射可诱导其升高cAMP水平，远红外光照射则可使其失活，从而实现对该信号通路的高度特异性时空调控。”研究负责人MercèMasana教授介绍道。

    通过对DdPAC刺激引发的分子变化进行全面分析，研究人员发现：星形胶质细胞在大脑正常功能维持与病理状态调控中的作用比以往认知更为活跃。cAMP信号通路激活后，神经元突触可塑性显著增强；此外，皮层星形胶质细胞的cAMP信号可多维度影响脑功能，不仅调控突触增强过程与蛋白质表达，还能作用于脑血流动力学，提升皮层血流量，并在行为层面改善运动学习能力。

    值得注意的是，研究人员在亨廷顿病模型小鼠中观察到比健康小鼠更显著的血流动力学反应。这一发现表明，星形胶质细胞对突触可塑性的调控作用（尤其是依赖cAMP信号传导的调控机制）已被亨廷顿病病理过程破坏。

    这种红光激活光遗传学方法不仅有望为亨廷顿病治疗策略的研发提供支撑，还可能为其他可通过提升cAMP水平改善神经元或胶质细胞功能的病理状态提供新的治疗思路。“由于这类信号通路在相关疾病中均存在失衡，该工具或有助于阐明这种失衡如何导致各类脑功能障碍。”Masana教授补充道。

    该光遗传学工具亦为神经疾病研究带来突破性潜力。“相较于光遗传学领域其他光受体蛋白及化学生物学等技术，其核心优势在于兼具高度精准的时空调控能力，可调控更复杂的信号通路，且能实现细胞功能的长期改变。”Masana教授强调，“此外，该技术还具备非侵入性应用的潜力。”

    相关研究成果已发表于《iScience》期刊。